Fabienne Claire Nothomb naît au sein d'une famille de la noblesse belge le 9 juillet 1966 à Etterbeek en Belgique. Plusieurs de ses ancêtres se sont illustrés dans la vie politique et culturelle du pays³. La famille est à l'origine libérale, avec le ministre Jean-Baptiste Nothomb (1805–1881), membre de la franc-maçonnerie, ou son demi-frère le ministre libéral Alphonse Nothomb (1817-1898). Les membres de cette famille sont restés centrés sur la recherche du pouvoir politique. Deux membres de cette famille, le communiste Paul Nothomb (1913-2006) et le catholique de droite, le baron Pierre Nothomb, ont produit, à côté du politique, une œuvre littéraire. Son arrière-grand-père est le baron Pierre Nothomb, écrivain et homme politique. Elle accompagne dans ses déplacements son père Patrick Nothomb, diplomate, qui, peu après la naissance de sa fille, sert comme consul général à Osaka au Japon avant d'être en poste à Pékin, à New York et en Asie du Sud-Est (Laos, Bangladesh, Birmanie) et ambassadeur de Belgique au Japon.

De retour en Belgique vers l’âge de dix-sept ans, une période de découverte et d’adaptation à la réalité occidentale lui est nécessaire. Elle termine ses humanités à l’Institut des Fidèles compagnes de Jésus (Montjoie) à Uccle pour ensuite entamer une première année universitaire en droit. Après une lecture du philologue, philosophe et poète Friedrich Nietzsche et une étude de l’intransitivité chez Georges Bernanos, Amélie Nothomb obtient une licence en philologie romane à l'Université libre de Bruxelles, et envisage un moment la carrière d'enseignante, passant et obtenant l'agrégation.